2009年9月、5thアルバム『 ザ・レジスタンス 』を発表。初のセルフ・プロデュースとなった同作は、 クイーン 等の1970年代ロックを思わせる曲、 シンセポップ 風のアレンジ、中近東風の旋律、オーケストラを主体にした組曲など、様々な要素を取り込んだ意欲作となった。同月には故郷ティンマスで凱旋公演を行い2日間で3万人を動員し、10月にはイギリス『 Q 』誌の選ぶ「ベスト・ライブ・アクト・イン・ザ・ワールド・トゥデイ（現在活躍する世界最高のライブ・バンド）」に選ばれた 。
2008年は一転してライブ活動を控え、「Teenage Cancer Trust」や「Vフェスティバル」への散発的な出演を行う一方、 イタリア の コモ湖 付近のスタジオにて新作の制作に着手 。同時期のインタビューでは、 オーケストラ を取り入れた長尺の スペース・ロック に取り組んでいることが明かされた。
2007年には、2年連続でブリット・アワードの「最優秀ライブ・バンド」を受賞。6月には改修されたばかりのロンドンの ウェンブリー・スタジアム にてライブを行い、チケットは即完売、2日間で約16万人を動員した 。このライブの模様は翌年にライブ・アルバム『 ハープ 』としてリリースされた。同年にはヨーロッパ、アメリカ、オーストラリアを周り、 マディソン・スクエア・ガーデン で公演を行ったほか、 フジロックフェスティバル にも出演した。
2006年には4thアルバム『 ブラック・ホールズ・アンド・レヴァレイションズ 』を発表。先行シングルの「スーパー・マッシヴ・ブラックホール」は ダンス 色を帯び、 イラク戦争 など初めて政治的なテーマにも触れるなど、メンバー自らが「過去の作品に比べて異色」と語る幅広い内容に仕上がった 。初登場全英1位を記録。同年、 レディング&リーズ・フェスティバル にヘッドライナーとして出演し、 メタリカ 、レディオヘッド、 コールドプレイ らを抑えてUKフェスティヴァル・アワード最優秀ヘッドライン・アクトを受賞。また、 サマーソニック にも6年ぶりに参加した 。
2004年には欧州最大のフェス、 グラストンベリー・フェスティバル の大トリを ポール・マッカートニー や オアシス とともに務める。マシューが「これまでで最高の瞬間だった」と語るライブは成功に終わり、後に映像作品としてリリースされたが 、その陰では同日のライブを観に来たドミニクの父親が心臓発作で亡くなるという悲劇も起きていた 。同年には世界ツアーを展開し、夏にはクリスが手首を故障した際も急遽4人目のメンバーを入れて乗り切った 。ライブ・バンドとしての評価も高まり、2005年にはブリット・アワードとNMEアワードで「最優秀ライブ・バンド」に選ばれた。
2003年の『 アブソルーション 』では前作のスタイルを踏襲し、「過剰なまでの轟音ギターのアンサンブルと切なく鋭いボーカル」 をより推し進めたサウンドを展開。「エピック・ロック（壮大なロック）」と形容された。発売初週の売上は前作の倍を記録し、全英初登場1位 。 イギリス を含む ヨーロッパ 全土で100万枚を売り上げ、初めてチャートインした アメリカ でもゴールドを獲得、全世界トータル売上は300万枚を超える大ヒットとなった。また、 ブリット・アワード では最優秀アルバム、最優秀ロック・アクトなど4部門にノミネートされた。
2000年秋から新しいアルバムのレコーディングに着手したミューズは、 シンセサイザー を積極的に取り入れる一方、 ベース にエフェクトを掛けて音を太くし、多重録音で ギター を重ねあわせることで独特の音楽性を確立。2001年に発表された2ndアルバム『 オリジン・オブ・シンメトリー 』は全英チャート3位を記録。
1999年に ジョン・レッキー のプロデュースでデビュー・アルバム『 ショウビズ 』を制作。作風の類似性からレッキーが過去に手がけた レディオヘッド と比較される一方で、 全英アルバムチャート で29位を記録。 NMEアワーズ の新人賞を受賞した。
以後、数年は ロンドン や マンチェスター でライブ活動を行う。1998年、マネジメント企業に誘われて行った ニューヨーク と ロサンゼルス での小さなギグを経て、 インディレーベル からEPを2作発表するとイギリスのインディーズ音楽プレスに注目され、 ワーナー・ミュージック・グループ 傘下のマヴェリックと契約 。
マシュー・ベラミー 、 ドミニク・ハワード が学生時代に デヴォン州 ティンマス （ 英語版 ） でバンドを結成し、バンドからベーシストが脱退 。同じリハーサルスタジオで別のバンドのドラマーとして活動していた クリス・ウォルステンホルム にベーシストとしての加入を説得し、バンド「The Rocket Baby Dolls」を結成 。1994年に ミューズ （ 英 : Muse ）に改名して本格的に活動を開始する 。