Flowers va respondre a un anunci que Dave Keuning havia col·locat al

Flowers va respondre a un anunci que Dave Keuning havia col·locat al Las Vegas Weekly a finals de 2001, i després es van convertir en els Killers. Després de diversos baixistes i bateria de curta durada, Flowers i Keuning es van unir pel baixista Mark Stoermer i el bateria Ronnie Vannucci, i la formació es va fer oficial l’agost de 2002. Entre el 2003 i el 2017, van llançar cinc àlbums d’estudi consecutius i han venut més de 22 milions de discos a tot el món. The Killers es troben entre els artistes que han passat més de 1.000 setmanes a les llistes de música del Regne Unit durant la seva carrera. Flowers va escriure la lletra del senzill “All These Things That I’ve Done” i la seva popular tornada “I Got Soul, But I’m Not A Soldier” que figurava entre les “100 millors cançons de tots els temps” de The Daily Telegraph. i va guanyar una de les set nominacions als Grammy de la banda. També és l’autor de la lletra del senzill “Mr. Brightside”, que ostenta el rècord de la majoria de setmanes passats a la llista de singles del Regne Unit (5 anys o 260 setmanes i comptant). El seu segon àlbum, Sam’s Town , va rendir homenatge a la ciutat natal i la família de Flowers, i va fer que la banda va guanyar els seus primers BRIT Awards (Millor àlbum i grup internacional), i va incloure el senzill “When You Were Young”. Abans de llançar el seu primer àlbum número 1 de Billboard 200 Wonderful Wonderful (2017) i el primer senzill “The Man”, la banda va fer una pausa d’un any durant el qual Flowers va llançar el seu segon àlbum en solitari i el més ben valorat fins a aquesta data.