2006年 の フジ・ロック・フェスティバル では、最終日のトリを務めた ストロークス の後にクロージングアクトとしてサプライズ出演を果たした。
さらに 2006年 に、前年からソロ活動を始めていた シャーロット が突如脱退し、再び結成時の3ピースに戻るという事態に直面する(実際は、ソロ活動とアッシュの活動を並行させることの折り合いがつかなくなった彼女への、他のメンバーからの脱退勧告であった。現在のところ、声明では脱退後も彼女とメンバーとの関係は良好であると説明されている)。 加えてレーベルとの契約問題やティムの婚約解消などといったネガティブな出来事が降りかかり、バンドは混乱状態に陥る。そんな辛い経験を経て、「大人になり、理想やロマンチックな気持ちだけでは物事を見られなくなった」という想いを込めたニュー・アルバムの製作が進められた。
音楽配信サイト 7digital.com の2006年度年間売り上げのトップアーティストとしてデペッシュ・モードがランクインされた
2006年には、モリッシー自身にもある音楽イベント主催者から巨額を提示され、再結成ライブを行うオファーがあった。彼は「金の問題ではない」と断ったことを明かし、「素晴らしい旅は終わったんだ。僕は続けたかったが（マーは）終わらせたかったんだ」と述べている 。
2006年 1月23日、1stアルバム『 Whatever People Say I Am, That’s What I’m Not 』をリリース。本作は全英初登場1位に輝き、発売初週で36万枚を売り上げ、当時の英国のアルバム最速売り上げ記録を更新した。同アルバムは英国で最終的に200万枚近くのセールスを記録している。2月にアメリカでもリリースされ、発売1週目に34,000枚を売り上げて（インディーズのデビュー・アルバムとしては史上2番目）、 ビルボード 初登場24位となる。さらに、英国最大の音楽賞である ブリット・アウォーズ など、国内の主要音楽賞を総なめにして一躍トップ・ランナーの地位を築くことになった。
フロントマンのロディ・ウォンブルは、近年バンド活動とは別にスコティッシュ・フォーク路線のソロ活動を行っており、 2006年 にファースト・アルバム『My Secret Is My Silence』、 2008年 にクリス・ドレヴァーとジョン・マッカスカーとのコラボレート作品『Before the Ruin』、 2011年 にはセカンド・ソロ・アルバム『The Impossible Song & Other Songs』など、アルバムを定期的に発表しながらソロ・アーティストとしても評価を固めている。
2006年には4thアルバム『 ブラック・ホールズ・アンド・レヴァレイションズ 』を発表。先行シングルの「スーパー・マッシヴ・ブラックホール」は ダンス 色を帯び、 イラク戦争 など初めて政治的なテーマにも触れるなど、メンバー自らが「過去の作品に比べて異色」と語る幅広い内容に仕上がった 。初登場全英1位を記録。同年、 レディング&リーズ・フェスティバル にヘッドライナーとして出演し、 メタリカ 、レディオヘッド、 コールドプレイ らを抑えてUKフェスティヴァル・アワード最優秀ヘッドライン・アクトを受賞。また、 サマーソニック にも6年ぶりに参加した 。
同アルバムからのシングルカット曲「 フィックス・ユー （Fix You）」、「トーク（Talk）」はそれぞれ同年9月、12月に発売された。
バンドの3枚目のアルバム、『 X&Y 』は前作と同様に 日本 で先行リリースされ、本国イギリスでは 2005年 6月6日 にリリースされた。
2005年6月から2006年7月にかけて、コールドプレイはグラストンベリー・フェスティバル含む「Twisted Logic Tour」という世界ツアーを行った。