U2 provode većinu 2003. u studiju radeći na novom materijalu s novim

U2 provode većinu 2003. u studiju radeći na novom materijalu s novim producentom, Chrisom Thomasom , čovjekom koji je prije radio s Roxy Music i Sex Pistols . No, nakon osam mjeseci producent i U2 se razilaze, što odgađa izlazak novog albuma za 2004. Početkom 2004. grupi se pridružuje stari prijatelj Steve Lillywhite i nakon šest mjeseci U2 imaju novi album: How To Dismantle an Atomic Bomb , koji izlazi u listopadu 2004. Sam naziv albuma zvuči, s obzirom na prijašnju reputaciju U2, kao još jedan politički izričaj. Međutim, kako sam Bono objašnjava, radi se o albumu koji je izraz odnosa prema vlastitu ocu, te očevoj smrti, koja je otvorila još emotivniji scenski nastup. Promocija albuma kreće marketinški agresivno, suradnja s Appleom iz koje proizlazi limitirana serija U2 iPoda . Bono paralelno nastavlja s humanitarnom djelatnošću, borbom protiv AIDS-a , siromaštva, prvenstveno afričkih zemalja, što rezultira početkom rada One kampanje u svibnju 2004. U prosincu 2004. Edge saznaje za ozbiljne zdravstvene probleme kćeri Sian. U2 podatak žele držati u tajnosti, no, odgađanje Vertigo turneje je izravna posljedica bolesti i informacija se širi čitavim svijetom. Zbog toga su ponovo određeni datumi nastupa kako bi Edge mogao provesti što više vremena s bolesnim djetetom. Vertigo turneja počinje u San Diegu u ožujku 2005. Turneja polučuje golemi uspjeh, s gotovo rasprodanim nastupima. 2005. godine uz globalne nastupe, U2 postaju članovi Kuće slavnih rock and rolla , iz inauguraciju koju vodi Bruce Springsteen . Iste godine osvajaju još tri Grammyja . Krajem 2005. Bona , Mellindu Gates i Billa Gatesa magazin Time proglašava osobama godine za njihov humanitarni rad. 2006. godine izlazi kompilacija U2 18 Singles , prethodno objavljene uspješnice uz dodatak nove pjesme “Window in the Skies”, te singl “The Saints Are Coming” realiziran u suradnji s grupom Green Day kao dio projekta pomoći stradalnicima uragana Katrina. U 2007. U2 se vraćaju na velike ekrane, ali one u kino dvoranama. Naime, s novim filmom U2 3D pojavljuju se u svibnju na Canneskom filmskom festivalu . Iste godine U2 započinju rad na novom albumu s Brianom Enom , kao koautorom, no, jedino što su u 2007. izdali je posebno izdanje albuma The Joshua Tree , obilježavajući tako dvadesetu godišnjicu izdanja jednog od najuspješnijih albuma.