Alkuvuodesta 2011 Hanneman sai lihansyöjäbakteerin todennäköisesti

Alkuvuodesta 2011 Hanneman sai lihansyöjäbakteerin todennäköisesti hämähäkin puremasta, eikä pystynyt enää soittamaan. Jotta sovittuja esiintymisiä ei tarvitsisi perua, Hannemanin tilalle otettiin väliaikaisesti Exodus -yhtyeen kitaristi Gary Holt . Holt soittikin koko Slayerin Australian kiertueen Hannemanin sijaisena ja osan Euroopan-kiertuetta, mutta palasi huhtikuussa 2011 Exoduksen riveihin. Uudeksi sijaiseksi ilmoitettiin Cannibal Corpse -yhtyeen kitaristi Pat O’Brien , joka soitti Euroopan-kiertueen loput konsertit. Gary Holt palasi esiintymään Slayerin kanssa 23. huhtikuuta, samalla Hanneman nousi lavalla soittamaan kaksi viimeistä kappaletta yhtyeen Yhdysvaltain-kiertueella. Kerry King kertoi syyskuisessa haastattelussa, että yhtye oli jo harjoitellut Hannemanin kanssa, mutta tämä ei ollut ihan vielä täysin kunnossa. Hanneman oli syvästi masentunut ja alkoholisoitunut pureman aiheuttamien käsiongelmien vuoksi, jonka lisäksi hänen käsissään ilmeni reumaoireita. Kun hänen tilansa ei parantunut, toukokuussa 2012 Slayerin jäsenet joutuivat kertomaan Hannemanille, että he jatkavat ilman häntä. Holt liittyi vakituisesti Slayeriin. Tämä ajoi Hannemanin vakavaan juomiskierteeseen. Kaksi vuotta Slayerin toiminnasta poissa ollut Jeff Hanneman kuoli maksan pettämiseen 2. toukokuuta 2013. Hänen virallinen kuolinsyynsä oli pitkäaikaisesta alkoholinkäytöstä johtunut maksakirroosi.