Ab Oktober/Anfang November 2008 war die Band in einem Studio, um dort

Ab Oktober/Anfang November 2008 war die Band in einem Studio, um dort ihr neues Album World Painted Blood einzuspielen, das in Deutschland am 30. Oktober 2009 veröffentlicht wurde. Zwei dieser Titel ( Psychopathy Red und Hate Worldwide ) erschienen vorab als Stream im Internet. Dieses Album brachte ihnen dann ihre vierte (2010 für den Titel Hate Worldwide ) und fünfte (2011 für das Titellied World Painted Blood ) Grammy-Nominierung ein, jeweils in der Kategorie „Best Metal Performance“. 2010 spielten Slayer u. a. auf den Sonisphere Festivals erstmals mit Metallica , Megadeth und Anthrax gemeinsam. Am 29. Oktober 2010 erschien auch die Live-DVD/Blu-Ray The Big Four Live from Sofia, Bulgaria . Auch 2011 waren die vier Bands gemeinsam auf Tour. Anfang 2011 wurde Gitarrist Hanneman von einer Spinne gebissen, woran er wegen der daraus entstandenen Infektion fast gestorben wäre. Infolgedessen pausierte er und war nicht in der Lage, die Band auf Tournee zu begleiten, geschweige denn an einem ursprünglich schon für 2012 geplanten Album zu arbeiten. Seitdem übernahmen Gary Holt von Exodus und Pat O’Brien von Cannibal Corpse sein Gitarrenspiel auf Konzerten.